Nanopartículas, una herramienta prometedora contra el cáncer
A primera vista uno podría pensar que se trata de un cuento tecnológico más, de una farsa, de un charlatán de feria o simplemente un grandilocuente científico. Sin embargo, el Dr. Hainfeld es un reconocido investigador de prestigio internacional y uno de los creadores de estas nanopartículas allá por los años 70 en el Laboratorio Nacional de Brookhaven (EE.UU.).
Nanopartículas de oro
Todos nosotros somos conocedores del uso del oro en la joyería o en la fabricación de componentes electrónicos, no obstante la mayoría ignoramos su aplicación en el campo de la medicina. En la cultura china ya se empleaba el oro en la elaboración de remedios 2500 a.C. En la medicina moderna se siguen utilizando compuestos de oro como antiinflamatorios en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas; sin embargo, actualmente ha despertado gran interés por sus posibles aplicaciones médicas un tipo particular de oro, las nanopartículas de oro. |
Una nanopartícula es una partícula microscópica con por lo menos una dimensión menor que 100 nanómetros (nm), en general, las más utilizadas suelen estar en el rango de 10 a 100nm. Para hacernos una idea de esta escala, podemos decir que su tamaño es similar al de un virus (20-450 nm), una proteína (5-50 nm) o un gen (2 nm de ancho y 10-100 nm de largo), y gracias a ello, estas estructuras de oro pueden atravesar las paredes de los vasos sanguíneos y las membranas celulares para distribuirse ampliamente por el organismo e, incluso, alcanzar componentes más pequeños dentro de las células.
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La razón por la cual las partículas de oro son muy utilizadas en el ámbito de la medicina se debe a que este metal no reacciona o reacciona muy poco con otras sustancias, siendo un material compatible con la vida y buen candidato, puesto que usando una cantidad terapéutica de nanopartículas se espera que no origine toxicidad, coágulos, cáncer u otras complicaciones. Otra característica favorable de las nanopartículas de oro es que son relativamente sencillas de sintetizar y manipular, permitiendo la obtención de una gran diversidad de formas, por ejemplo, esferas, cilindros, tubos, cajas, entre otras. Por otro lado, el oro puede formar fácilmente uniones estables con azufre, carbono, flúor, cloro, bromo, yodo y otros elementos; gracias a esto se le puede unir moléculas de origen biológico para conferir a las nanopartículas de oro múltiples propiedades físico-químicas y biológicas (por ejemplo, anticuerpos).
Nanopartículas y fármacos
Una de las aplicaciones más ambiciosas y de mayor difusión de las nanopartículas de oro es el transporte de fármacos, ya sea acoplados a su superficie, ya encapsulados; tal es el caso de las canastillas (nanoshells), nanopartículas de oro construidas con un hueco en el centro, que han demostrado ser un excelente transportador de fármacos; uso que permite aumentar la solubilidad de éstos favoreciendo su paso a través de las membranas celulares. Ya existen varios medicamentos basados en este sistema de transporte de fármacos, entre los cuales se puede citar algunos ya clásicos como el Daunoxome® (Diatos) para el tratamiento de leucemias y Sarcoma de Kaposi, Doxil® (Johnson & Johnson) para el tratamiento de carcinoma de ovario o Abraxane® (Ameristat Pharmaceuticals Inc.) para el tratamiento de cáncer de mama. Las nanopartículas de oro también pueden utilizarse para ser activadas por cambios en el pH o mediante estímulos químicos y, así, controlar la velocidad de liberación del fármaco e, incluso, para dirigir el fármaco hacia una célula en particular, mediante la adición de anticuerpos específicos. Lo anterior evita que el fármaco se distribuya en todos los tejidos y órganos del cuerpo, para alcanzar sólo a aquellos en donde debe tener efecto, y permite disminuir las dosis administradas, reduciendo los efectos adversos y la fluctuación de su concentración en la sangre con un efecto terapéutico más uniforme. | ||
Esquema de la administración del fármaco: Las nanopartículas cargadas con el compuesto se extravasan de los vasos tumorales (a), se difunden dejando atrás células no diana que carecen de receptores para el ligando diana (b) y se unen inicialmente a los receptores de las células diana (c), por ejemplo, células tumorales. Si los ligandos son inmóviles en la superficie de la partícula, la unión multivalente a la célula diana puede no ser posible y la duración de la unión a esta célula diana puede ser demasiado corta para alcanzar la internalización (d). En contraste, cuando los ligandos pueden difundirse sobre la superficie bidimensional de la partícula, la unión inicial a las dianas puede ser seguida por un acoplamiento cooperativo a receptores adicionales dado que los ligandos se difunden a través de la interfase partícula/célula (e). Esto puede conducir a una unión casi irreversible y rápida internalización de la partícula para la administración del fármaco en la célula (f).
Fuente: Darrell J. Irvive, "Drug delivery: One nanoparticle, one kill", Nature Materials 10, 342-343, 2011
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Nanopartículas y diagnóstico
Otro de los usos más prometedores a corto plazo es el uso de nanopartículas de oro de 15nm como contraste radiológico, ofreciendo un inmejorable alto contraste (aproximadamente 3 veces mayor que el yodo y sin daño vascular) y con una larga permanencia en sangre (vida media de 24 horas, con lo cual es posible repetir el estudio varios días después de su administración). Además como no es tóxico (LD50 >5.0 g Au/kg), se puede volver a explorar los animales (de momento su uso sólo está aprobado en animales de laboratorio) más tarde para estudiar la progresión de un cáncer o una enfermedad vascular a lo largo del tiempo.
Estas nanopartículas, acopladas con moléculas de gadolinio (Gd), presentan la ventaja de ser detectables tanto en el TC (gracias al Au) como en la RM (Gd). Estos nuevos agentes de contraste ofrecen la posibilidad de localizar un tumor cuando su tamaño es pequeño y antes de los primeros síntomas.
Nanopartículas y radioterapia
Además del uso de estas nanopartículas en el transporte orientado de quimioterápicos o bien como portadoras de genes (para el tratamiento del Parkinson, Alzheimer, etc.), está de plena actualidad su utilización en hipertermia y radioterapia como radiosensibilizadores (esto es, para incrementar la dosis efectiva administrada). La hipertermia es una técnica experimental que consiste en el uso de fuentes de calor con el objeto de obtener un aumento de la temperatura en el interior del organismo, ya sea por medio de fármacos o aparatos médicos (p.ej. la ablación por radiofrecuencia). Este mecanismo de elevación de temperatura local se puede emplear para el tratamiento de algunos tipos de cánceres en combinación con la radioterapia y/o quimioterapia, dado que consigue mejorar la sensibilidad de la célula tumoral al efecto radioterapéutico y quimioterapéutico al dañar sus proteínas de membrana e inhibir también la reparación del ADN celular dañado. La hipertermia magnética, o inyección de nanopartículas magnéticas en un tumor, es un nuevo método experimental para el tratamiento de ciertos cánceres, en especial los de próstata y cerebro. El tratamiento de hipertermia magnética consiste en inyectar directamente nanopartículas magnéticas a un tumor. El paciente es entonces introducido a una máquina que produce un campo magnético alterno provocando que las nanopartículas oscilen y produzcan calor en el interior del tejido tumoral. Cuando la temperatura se eleva por encima de 42º C, las células cancerosas comienzan a morir. Se ha demostrado que este proceso reduce el tamaño de los tumores, pero aún se desconoce cuál es el mecanismo biológico concreto. También se desconoce cuál sería la dosis o la duración adecuadas. | ||
a) Esquema de un tratamiento de hipertermia magnética in vivo con un ratón. Las nanopartículas magnéticas son directamente inyectadas en el tumor del ratón y a continuación se aplica un campo magnético alterno. b) Ratones sin pelo xenoinjertados con células tumorales (U87MG) antes del tratamiento (fila superior, círculo de puntos) y 18 días después del tratamiento (fila inferior) con el ratón control sin tratamiento, hipertermia con nanopartículas de CoFe2O4@MnFe2O4 , hipertermia con Feridex (nanopartícula convencional) y doxorubicina (quimioterápico), respectivamente. Las mismas cantidades (75 µg) de nanopartículas y doxorrubicina se inyectaron en el tumor (volumen del tumor, 100 mm3, n = 3).
Fuente: JH Lee, J Jang, J Choi, SH Moon, S Noh, J Kim "Exchange-coupled magnetic nanoparticles for efficient heat induction", Nature Nanotechnology Letter, 2011. |
En los años 50 del siglo pasado ya se observó en radiología intervencionista cierta radiosensibilidad en presencia de agentes de contraste (yodo) durante los cateterismos. En los años 80 el brasileño Renato Santos Mello estudió como la concentración de yodo aumentaba la dosis de radiación absorbida a partir de fuentes de rayos X o fotones gamma de baja energía. Hace pocos años distintos científicos han usado las nanopartículas para investigar este mismo efecto de intensificación de la dosis de radiación.
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Estos gráficos pretenden ilustrar los mecanismos de interacción de los rayos-X con las nanopartículas de alto número atómico Z (Izquierda) y deposición de la energía en la escala de las nanopartículas de oro bajo la irradiación de rayos-X (Derecha). Tres efectos se combinan en este fenómeno: la absorción local de rayos-X por las nanoestructuras (efecto fotoeléctico), la liberación de electrones de baja energía (electrones Auger) desde las nanopartículas, y la deposición de energía en el agua en forma de radicales y electrones. No obstante, hay otros mecanismos bioquímicos muy relevantes debidos a estas nanopartículas metálicas que todavía están en fase de estudio e investigación con el fin de explicar la gran potenciación de la respuesta biológica a las dosis de radiación en su presencia.
Fuentes: Deep Kwatra, Anand Venugopal, Shrikant Anant "Nanoparticles in radiation therapy: a summary of various approaches to enhance radiosensitization in cancer", Translational Cancer Research, 2013 y Carter, J. D.; Cheng, N. N.; Qu, Y.; Suarez, G. D.; Guo, T. "Nanoscale Energy Deposition by X-ray Absorbing Nanostructures", The Journal Physical Chemistry Letters 2007.
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Uno de los experimentos pioneros en este campo fue llevado a cabo por el equipo del profesor Hainfeld en al año 2004, en el cual inyectaron nanopartículas de oro en tumores subcutáneos en ratones en distintas concentraciones para estudiar su efecto en la irradiación posterior de 30Gy con rayos-X de 250 kVp.
Tal como muestran los siguientes gráficos, se observó un aumento espectacular de la supervivencia en un factor 4 en presencia de nanopartículas de oro de 2nm de diámetro en concentraciones de 2,7 mg/ml. Los procesos detrás de este aumento de muerte celular son complejos y todavía no hay una explicación clara de los resultados observados experimentalmente.
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Futuro
Actualmente, una cantidad creciente de productos terapéuticos fabricados a base de nanopartículas se encuentran en estudio clínico, varios de los cuales han sido ya introducidos en el mercado y es muy probable que esta tendencia siga en aumento, debido a que las nanopartículas permiten la implementación de medidas terapéuticas de manera más eficaz, pues son herramientas con gran bioafinidad, versatilidad, baja toxicidad, con menos posibilidades de provocar efectos secundarios y a un menor costo.Por otra parte, aunque la nanotecnología es un campo muy prometedor, no se puede olvidar los numerosos problemas y desafíos que representa su utilización. El cuerpo humano no absorbe bien estos metales, por tanto sus compuestos pueden ser tóxicos. Hasta el 50% de pacientes con artrosis tratados con medicamentos que contenían oro han sufrido daños hepáticos y renales, si bien es cierto que con concentraciones en varios órdenes de magnitud mayores a las usadas con nanopartículas. En el ámbito biomédico, un abanico importante de cuestiones relativas con el procesamiento y reproducibilidad de las nanopartículas así como aspectos relacionados con la biocompatibilidad, respuesta inmune o seguridad a largo plazo deben ser también consideradas. En cualquier caso, la necesidad de ofrecer a la sociedad una terapéutica cada vez más eficaz y con menores riesgos permite augurar a la nanomedicina un futuro brillante.
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El Dr. Hainfeld es profesor en la Universidad Stony Brook y en el Laboratorio Nacional Brookhaven (Nueva York, además de presidente de la compañía Nanoprobes Inc. (la cual fundó en 1990). Se graduó en Ingeniería Eléctrica en la Universidad de Princeton, doctorándose más tarde en Bioquímica en la Universidad de Texas en Austin y siguiendo con su investigación post-doctoral en el campo de la Biofísica/Biología en la Universidad de Chicago. En 1976 se incorporó al Departamento de Biología del Laboratorio Nacional de Brookhaven, donde trabajó en el Scanning Transmission Electron Microscope (STEM Facility) hasta el 2009. Sus investigaciones actuales se centran en el uso de nanopartículas de oro magnéticas para el tratamiento del cáncer, los usos de nanopartículas metálicas como medios de contraste en radiodiagnóstico con rayos-X y resonancia magnética, y el desarrollo de nuevos marcadores para microscopía electrónica. Ha sido ganador entre otros del premio Röntgen Prize del Instituto Británico de Radiología en 2011.
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Referencias:
- Nanoprobes, Inc.
- Revista Ciencia y Desarrollo enero-febrero 2014
- Yolanda Prezado, Laboratoire Imagerie et Modelisation pour la Neurobiologie et la Cancérologie (IMNC)-CNRS, ponencia "Nanopartículas y Radioterapia" en el III Congreso SEFM-SEPR 2013
- Nanotecnología | Investigación en Galicia, artículo El Mundo, abril 2012
- Científicos de la USC mejoran una técnica contra el cáncer, artículo El Correo Gallego, abril 2013
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