Nanopartículas (gl)

(versión en castellano)

Nanopartículas, unha ferramenta prometedora contra o cancro

Hai uns días tiven a oportunidade de asistir a unha conferencia do Dr. James Hainfeld, a cal me resultou extremadamente interesante e despertou a miña curiosidade acerca das nanopartículas. Antes de que desistades de seguir lendo esta entrada só vos pido que lle botedes un ollo ó siguinte vídeo, este resume e ilustra a utilidade destas nanopartículas e espero que avive tamén o voso interese polo tema.

A primeira vista un podería pensar que se trata dun conto tecnolóxico más, dunha farsa, dun charlatán de feira ou simplemente un grandilocuente científico. Non obstante, o Dr. Hainfeld é un recoñecido investigador de prestixio internacional e un dos creadores destas nanopartículas alá polos anos 70 no Laboratorio Nacional de Brookhaven (EE.UU.).

Nanopartículas de ouro

Todos nós somos coñecedores do uso do ouro en la xoiería ou na fabricación de compoñentes electrónicos, aínda que a maoría ignoramos a súa aplicación no campo de la medicina. Na cultura china xa se empregaba o ouro na elaboración de remedios 2500 a.C. Na medicina moderna ségunse utilizando compostos de ouro como antiinflamatorios no tratamiento da artrite reumatoide e outras enfermidades reumáticas; aínda que actualmente ten despertado grande interese polas súas posibles aplicacións médicas un tipo particular de ouro, as nanopartículas de ouro.

Unha nanopartícula é unha partícula microscópica como mínimo cunha dimensión menor ca 100 nanómetros (nm), en xeral, as máis utilizadas soen estar no rango de 10 a 100nm. Para facernos unha idea desta escala, podemos decir que o seu tamaño é similar ó dun virus  (20-450 nm), unha proteína (5-50 nm) o un xen (2 nm de ancho y 10-100 nm de longo), e gracias a isto, estas estructuras de ouro poden atravesar as paredes dos vasos sanguíneos e as membranas celulares para distribuirse amplamente polo organismo e, incluso, alcanzar compoñentes máis pequenos dentro das células.

A razón pola cal as partículas de ouro son moi utilizadas no ámbito da medicina débese a que este metal non reacciona o reacciona moi pouco con otras substancias, sendo un material compatible coa vida e bo candidato, posto que usando unha cantidade terapéutica de nanopartículas cabe esperar que non orixine toxicidade, coágulos, cancro ou otras complicacións. Outra característica favorable das nanopartículas de ouro é que son relativamente sinxelas de sintetizar e manipular, permitindo a obtención dunha grande diversidade de formas, por exemplo, esferas, cilindros, tubos, caixas, entre outras. Por outro lado, o ouro pode formar fácilmente unións estables con xofre, carbono, flúor, cloro, bromo, iodo e outros elementos; gracias a isto pódeselle unir moléculas de orixe biolóxica para conferir ás nanopartículas de ouro múltiples propiedades físico-químicas e biolóxicas (por exemplo, anticorpos).

Nanopartículas e fármacos

Unha das aplicacións máis ambiciosas e de maior difusión das nanopartículas de ouro é o transporte de fármacos, xa sexa acoplados á súa superficie, xa sexa encapsulados; tal é ó caso das cestas (nanoshells), nanopartículas de ouro construidas cun oco no centro, as cales teñen demostrado ser un excelente transportador de fármacos; uso que permite aumentar a solubilidade destes favorecendo o seu paso a través das membranas celulares. Xa existen varios medicamentos basados neste sistema de transporte de fármacos, entre os cales pódese citar algúns xa clásicos como o Daunoxome® (Diatos) para o tratamento de leucemias e Sarcoma de Kaposi, Doxil® (Johnson & Johnson) para o tratamento de carcinoma de ovario ou Abraxane® (Ameristat Pharmaceuticals Inc.) para o tratamento do cancro de mama. As nanopartículas de ouro tamén poden utilizarse para ser activadas por cambios no pH ou mediante estímulos químicos e, así, controlar a velocidade de liberación do fármaco e, mesmo, para dirixir o fármaco cara unha célula en particular, mediante a adición de anticorpos específicos. O anterior evita que o fármaco se distribuia en tódolos tecidos e órganos do corpo, para alcanzar só aqueles onde debe ter efecto, e permite diminuir as doses administradas, reducindo os efectos adversos e a fluctuación da súa concentración no sangue cun efecto terapéutico máis uniforme.

Esquema da administración do fármaco: As nanopartículas cargadas co composto extravásanse dos vasos tumorais (a), difúndense deixando atrás células non diana que carecen de receptores para o ligando diana (b) e únense inicialmente ós receptores das células diana (c), por exemplo, células tumorais. Se os ligandos son inmóbiles na superficie da partícula, a unión multivalente á célula diana pode non ser posible e a duración da unión a esta célula diana pode ser demasiado curta para alcanzar a internalización (d). En contraste, cando os ligandos se poden difundir sobre a superficie bidimensional da partícula, a unión inicial ás dianas pode ser seguida por un acoplamento cooperativo a receptores adicionais dado que os ligandos se difunden a través da interfase partícula/célula (e). Esto pode conducir a unha unión casi irreversible e rápida internalización da partícula para a administración do fármaco na célula (f).

Fonte: Darrell J. Irvive,  "Drug delivery: One nanoparticle, one kill", Nature Materials 10, 342-343, 2011 

Nanopartículas e diagnóstico

Outro dos usos máis prometedores a curto prazo é o uso de nanopartículas de ouro de 15nm como contraste radiolóxico, ofrecendo un inmellorable alto contraste (aproximadamente 3 veces maior có iodo e sen dano vascular) e cunha longa permanencia no sangue (vida media de 24 horas, co cal é posible repetir o estudio varios días despois da súa administración). Ademais como non é tóxico (LD50 >5.0 g Au/kg), pódese volver a explorar os animais (de momento o seu uso só está aprobado en animais de laboratorio) máis tarde para estudiar a progresión dun cancro ou unha enfermidade vascular ó longo do tempo.

No vídeo anterior móstrase un micro-TC dun rato vivo trala administración intravenosa dun composto destas nanopartículas de ouro, no que se aprecia con gran detalle a vasculatura dun tumor cerebral debido á penetración destas nanopartículas de 15nm a través da barreira hemato-encefálica. Estas acúmulanse preferentemente no tecido anxioxénico -incluíndo os cancros- resaltando nas imaxes o tumor, a inflamación e outras enfermidades vasculares.

Estas nanopartículas, acopladas con moléculas de gadolinio (Gd), presentan a vantaxe de ser detectables tanto no TC (gracias ó Au) como na RM (Gd). Estos nuevos axentes de contraste ofrecen a posibilidade de localizar un tumor cando o seu tamaño é pequeno e antes dos primeros síntomas.

Nanopartículas e radioterapia

Ademais do uso destas nanopartículas no transporte orientado de quimioterápicos ou ben como  portadoras de xens (para o tratamento do Parkinson, Alzheimer, etc.), está de plena actualidade a súa utilización en hipertermia e radioterapia como radiosensibilizadores (isto é, para incrementar a dose efectiva administrada). A hipertermia é unha técnica experimental que consiste no uso de fontes de calor co obxecto de obter un aumento da temperatura no interior do organismo, ben sexa por medio de fármacos ou aparatos médicos (p.ex. a ablación por radiofrecuencia). Este mecanismo de elevación da temperatura local pódese empregar para o tratamento dalgúns tipos de cancros en combinación coa radioterapia e/ou quimioterapia, dado que consegue mellorar a sensibilidade da célula tumoral ó efecto radioterapéutico e quimioterapéutico ó danar as súas proteínas de membrana e inhibir tamén a reparación do ADN celular danado. A hipertermia magnética, ou inxección de nanopartículas magnéticas nun tumor, é un novo método experimental para o tratamento de certos cancros, en especial os de próstata e cerebro. O tratamento de hipertermia magnética consiste en inxectar directamente nanopartículas magnéticas a un tumor. O paciente é entón introducido nunha máquina que produce un campo magnético alterno provocando que as nanopartículas oscilen e produzan calor no interior do tecido tumoral. Cando a temperatura se eleva por riba de 42º C, as células cancerosas comezan a morrer. Demostrouse que este proceso reduce o tamaño dos tumores, pero aínda se desconoce cal é o mecanismo biolóxico concreto. Tamén se descoñece cal sería a dose ou a duración adecuadas.

a) Esquema dun tratamento de hipertermia magnética in vivo cun rato. As nanopartículas magnéticas son directamente inxectadas no tumor do rato e a continuación aplícase un campo magnético alterno.  b) Ratos sen pelo xenoinxertados con células tumorais (U87MG) antes do tratamento (fila superior, círculo de puntos) e 18 días despois do tratamento (fila inferior) co el rato control sen tratamiento, hipertermia con nanopartículas de CoFe2O4@MnFe2O4 , hipertermia con Feridex (nanopartícula convencional) e doxorubicina (quimioterápico), respectivamente. As mesmas cantidades (75 µg) de nanopartículas e doxorrubicina inxectáronse no tumor (volume do tumor, 100 mm3, n = 3).
Fonte: JH Lee, J Jang, J Choi, SH Moon, S Noh, J Kim "Exchange-coupled magnetic nanoparticles for efficient heat induction", Nature Nanotechnology Letter, 2011.

Nos anos 50 do século pasado xa se observou en radioloxía intervencionista certa radiosensibilidade na presenza de axentes de contraste (iodo) durante os cateterismos.Nos años 80 o brasileiro Renato Santos Mello estudiou como a concentración de iodo aumentaba a dosis de radiación absorbida a partir de fontes de raios X ou fotóns gamma de baixa enerxía. Hai poucos anos distintos científicos usaron as nanopartículas para investigar este mesmo efecto de intensificación da dose de radiación.

Estes gráficos pretenden ilustrar os mecanismos de interacción dos raios-X coas nanopartículas de alto número atómico Z (Esquerda) e deposición da enerxía na escala das nanopartículas de ouro baixo a irradiación de raios-X (Dereita). Tres efectos combínanse neste fenómeno: a absorción local de raios-X polas nanoestructuras (efecto fotoeléctico), a liberación de electróns de baixa enerxía (electróns Auger) desde as nanopartículas, e a deposición de enerxía na agua en forma de radicais e electróns. Non obstante, hai outros mecanismos bioquímicos moi relevantes debidos a estas nanopartículas metálicas que aínda están en fase de estudio e investigación co fin de explicar a gran potenciación da resposta biolóxica ás doses de radiación na súa presenza.

Fontes: Deep Kwatra, Anand Venugopal, Shrikant Anant "Nanoparticles in radiation therapy: a summary of various approaches to enhance radiosensitization in cancer", Translational Cancer Research, 2013 y Carter, J. D.; Cheng, N. N.; Qu, Y.; Suarez, G. D.; Guo, T. "Nanoscale Energy Deposition by X-ray Absorbing Nanostructures", The Journal Physical Chemistry Letters 2007.

Un dos experimentos pioneiros neste campo foi levado a cabo polo equipo do profesor  Hainfeld no ano 2004, no cual inxectaron nanopartículas de ouro en tumores subcutáneos en ratos en distintas concentracións para estudiar o seu efecto na irradiación posterior de 30Gy con raios-X de 250 kVp.

A vascularización dos tumores e aumento da permeabilidade na vasculatura debido á anxioxénese ofrece un mecanismo natural para a acumulación de nanopartículas de ouro de tamaños específicos. Nun tumor cargado específicamente con ouro, a dose de radiación incrementaríase, mellorando o efecto da radioterapia. Fonte: Nanoprobes, Inc. Tal como mostran os seguintes gráficos, observouse un aumento espectacular da supervivencia nun factor 4 en presenza de nanopartículas de ouro de 2nm de diámetro en concentracións de 2,7 mg/ml. Os procesos detrás deste aumento de muerte celular son complexos e todavía non hai unha explicación clara dos resultados observados experimentalmente. Volumen tumoral medio (Figura 1) e supervivencia dos ratos (Figura 2) tras varios tratamentos de tumores EMT-6 subcutáneos. Nota: a vida media destos ratos de laboratorio é de pouco máis dun año, de ahí a escala da Figura 2. Fonte: Hainfeld et al. “ The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice”,  Phys. Med. Biol. 2004.

Recentemente esta propiedade de intensificar o dano producido pola radioterapia no tecido tumoral ten despertado grande interese na comunidade científica, pois podería abrir unha porta no tratamento de tumores especialmente radiorresistentes como os glioblatomas.

Futuro

Actualmente, unha cantidad crecente de productos terapéuticos fabricados a base de nanopartículas encóntrase en estudio clínico, varios dos cales foron xa introducidos no mercado e é moi probable que esta tendencia siga en aumento, debido a que as nanopartículas permiten a implementación de medidas terapéuticas de maneira máis eficaz, pois son ferramentas con gran bioafinidade, versatilidade, baixa toxicidade, con menos posibilidades de provocar efectos secundarios e a un menor costo.
Por outra parte, aínda que a nanotecnoloxía é un campo moi prometedor, non se pode esquecer os numerosos problemas e desafíos que representa a súa utilización. O corpo humano non absorbe ben estos metais, por tanto os seus compostos poden ser tóxicos. Ata o 50% de pacientes con artrose tratados con medicamentos que contiñan ouro sufriron danos hepáticos e renais, se ben é certo que con concentracións en varios órdes de magnitude maiores ás usadas con nanopartículas. No ámbito biomédico, un abano importante de cuestións relativas co procesamento e reproducibilidade das nanopartículas así como aspectos relacionados coa biocompatibilidade, resposta inmune ou seguridade a longo prazo deben ser tamén consideradas. En calquera caso, a necesidade de ofrecer á sociedade unha terapéutica cada vez máis eficaz e con menores riscos permite augurar á nanomedicina un futuro brillante.

O Dr. Hainfeld é profesor na Universidade Stony Brook e no Laboratorio Nacional Brookhaven (Nova York, ademais de presidente da compañía Nanoprobes Inc. (a cal fundou en 1990). Graduouse en Enxeñería Eléctrica na Universidade de Princeton, doctorándose máis tarde en Bioquímica na Universidad de Texas en Austin e seguindo coa súa investigación post-doctoral no campo da Biofísica/Bioloxía na Universidade de Chicago. En 1976 incorporouse ó Departamento de Bioloxía do Laboratorio Nacional de Brookhaven, onde traballou no Scanning Transmission Electron Microscope (STEM Facility) ata o 2009. As súas investigacións actuais céntranse no uso de nanopartículas de ouro magnéticas para o tratamiento do cancro, os usos de nanopartículas metálicas como medios de contraste en radiodiagnóstico con raios-X e resonancia magnética, e o desenvolvemento de novos marcadores para microscopía electrónica. Foi gañador entre outros do premio Röntgen Prize do Instituto Británico de Radioloxía en 2011.

Referencias:

• Nanoprobes, Inc.
• Revista Ciencia y Desarrollo xaneiro-febreiro 2014
• Yolanda Prezado, Laboratoire Imagerie et Modelisation pour la Neurobiologie et la Cancérologie (IMNC)-CNRS, ponencia "Nanopartículas y Radioterapia" no III Congreso SEFM-SEPR 2013
• Nanotecnología | Investigación en Galicia, artigo El Mundo, abril 2012
• Científicos de la USC mejoran una técnica contra el cáncer, artigo El Correo Gallego, abril 2013

Nanopartículas

(versión en galego)

Nanopartículas, una herramienta prometedora contra el cáncer

Hace unos días tuve la oportunidad de asistir a una conferencia del Dr. James Hainfeld, la cual me resultó extremadamente interesante y despertó mi curiosidad acerca de las nanopartículas. Antes de que desistáis de seguir leyendo esta entrada solo os pido que le echéis un vistazo al siguiente vídeo, este resume e ilustra la utilidad de estas nanopartículas y espero que avive también vuestro interés por el tema.

A primera vista uno podría pensar que se trata de un cuento tecnológico más, de una farsa, de un charlatán de feria o simplemente un grandilocuente científico. Sin embargo, el Dr. Hainfeld es un reconocido investigador de prestigio internacional y uno de los creadores de estas nanopartículas allá por los años 70 en el Laboratorio Nacional de Brookhaven (EE.UU.).

Nanopartículas de oro

Todos nosotros somos conocedores del uso del oro en la joyería o en la fabricación de componentes electrónicos, no obstante la mayoría ignoramos su aplicación en el campo de la medicina. En la cultura china ya se empleaba el oro en la elaboración de remedios 2500 a.C. En la medicina moderna se siguen utilizando compuestos de oro como antiinflamatorios en el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas; sin embargo, actualmente ha despertado gran interés por sus posibles aplicaciones médicas un tipo particular de oro, las nanopartículas de oro.

Una nanopartícula es una partícula microscópica con por lo menos una dimensión menor que 100 nanómetros (nm), en general, las más utilizadas suelen estar en el rango de 10 a 100nm. Para hacernos una idea de esta escala, podemos decir que su tamaño es similar al de un virus  (20-450 nm), una proteína (5-50 nm) o un gen (2 nm de ancho y 10-100 nm de largo), y gracias a ello, estas estructuras de oro pueden atravesar las paredes de los vasos sanguíneos y las membranas celulares para distribuirse ampliamente por el organismo e, incluso, alcanzar componentes más pequeños dentro de las células.

La razón por la cual las partículas de oro son muy utilizadas en el ámbito de la medicina se debe a que este metal no reacciona o reacciona muy poco con otras sustancias, siendo un material compatible con la vida y buen candidato, puesto que usando una cantidad terapéutica de nanopartículas se espera que no origine toxicidad, coágulos, cáncer u otras complicaciones. Otra característica favorable de las nanopartículas de oro es que son relativamente sencillas de sintetizar y manipular, permitiendo la obtención de una gran diversidad de formas, por ejemplo, esferas, cilindros, tubos, cajas, entre otras. Por otro lado, el oro puede formar fácilmente uniones estables con azufre, carbono, flúor, cloro, bromo, yodo y otros elementos; gracias a esto se le puede unir moléculas de origen biológico para conferir a las nanopartículas de oro múltiples propiedades físico-químicas y biológicas (por ejemplo, anticuerpos).

Nanopartículas y fármacos

Una de las aplicaciones más ambiciosas y de mayor difusión de las nanopartículas de oro es el transporte de fármacos, ya sea acoplados a su superficie, ya encapsulados; tal es el caso de las canastillas (nanoshells), nanopartículas de oro construidas con un hueco en el centro, que han demostrado ser un excelente transportador de fármacos; uso que permite aumentar la solubilidad de éstos favoreciendo su paso a través de las membranas celulares. Ya existen varios medicamentos basados en este sistema de transporte de fármacos, entre los cuales se puede citar algunos ya clásicos como el Daunoxome® (Diatos) para el tratamiento de leucemias y Sarcoma de Kaposi, Doxil® (Johnson & Johnson) para el tratamiento de carcinoma de ovario o Abraxane® (Ameristat Pharmaceuticals Inc.) para el tratamiento de cáncer de mama. Las nanopartículas de oro también pueden utilizarse para ser activadas por cambios en el pH o mediante estímulos químicos y, así, controlar la velocidad de liberación del fármaco e, incluso, para dirigir el fármaco hacia una célula en particular, mediante la adición de anticuerpos específicos. Lo anterior evita que el fármaco se distribuya en todos los tejidos y órganos del cuerpo, para alcanzar sólo a aquellos en donde debe tener efecto, y permite disminuir las dosis administradas, reduciendo los efectos adversos y la fluctuación de su concentración en la sangre con un efecto terapéutico más uniforme.

Esquema de la administración del fármaco: Las nanopartículas cargadas con el compuesto se extravasan de los vasos tumorales (a), se difunden dejando atrás células no diana que carecen de receptores para el ligando diana (b) y se unen inicialmente a los receptores de las células diana (c), por ejemplo, células tumorales. Si los ligandos son inmóviles en la superficie de la partícula, la unión multivalente a la célula diana puede no ser posible y la duración de la unión a esta célula diana puede ser demasiado corta para alcanzar la internalización (d). En contraste, cuando los ligandos pueden difundirse sobre la superficie bidimensional de la partícula, la unión inicial a las dianas puede ser seguida por un acoplamiento cooperativo a receptores adicionales dado que los ligandos se difunden a través de la interfase partícula/célula (e). Esto puede conducir a una unión casi irreversible y rápida internalización de la partícula para la administración del fármaco en la célula (f).

Fuente: Darrell J. Irvive,  "Drug delivery: One nanoparticle, one kill", Nature Materials 10, 342-343, 2011 

Nanopartículas y diagnóstico

Otro de los usos más prometedores a corto plazo es el uso de nanopartículas de oro de 15nm como contraste radiológico, ofreciendo un inmejorable alto contraste (aproximadamente 3 veces mayor que el yodo y sin daño vascular) y con una larga permanencia en sangre (vida media de 24 horas, con lo cual es posible repetir el estudio varios días después de su administración). Además como no es tóxico (LD50 >5.0 g Au/kg), se puede volver a explorar los animales (de momento su uso sólo está aprobado en animales de laboratorio) más tarde para estudiar la progresión de un cáncer o una enfermedad vascular a lo largo del tiempo.

En el vídeo anterior se muestra un micro-TC de un ratón vivo tras la administración intravenosa de un compuesto de estas nanopartículas de oro, en el que se aprecia con gran detalle la vasculatura de un tumor cerebral debido a la penetración de estas nanopartículas de 15nm a través de la barrera hemato-encefálica. Estas se acumulan preferentemente en el tejido angiogénico -incluyendo los cánceres- resaltando en las imágenes el tumor, la inflamación y otras enfermedades vasculares.

Estas nanopartículas, acopladas con moléculas de gadolinio (Gd), presentan la ventaja de ser detectables tanto en el TC (gracias al Au) como en la RM (Gd). Estos nuevos agentes de contraste ofrecen la posibilidad de localizar un tumor cuando su tamaño es pequeño y antes de los primeros síntomas.

Nanopartículas y radioterapia

Además del uso de estas nanopartículas en el transporte orientado de quimioterápicos o bien como  portadoras de genes (para el tratamiento del Parkinson, Alzheimer, etc.), está de plena actualidad su utilización en hipertermia y radioterapia como radiosensibilizadores (esto es, para incrementar la dosis efectiva administrada). La hipertermia es una técnica experimental que consiste en el uso de fuentes de calor con el objeto de obtener un aumento de la temperatura en el interior del organismo, ya sea por medio de fármacos o aparatos médicos (p.ej. la ablación por radiofrecuencia). Este mecanismo de elevación de temperatura local se puede emplear para el tratamiento de algunos tipos de cánceres en combinación con la radioterapia y/o quimioterapia, dado que consigue mejorar la sensibilidad de la célula tumoral al efecto radioterapéutico y quimioterapéutico al dañar sus proteínas de membrana e inhibir también la reparación del ADN celular dañado. La hipertermia magnética, o inyección de nanopartículas magnéticas en un tumor, es un nuevo método experimental para el tratamiento de ciertos cánceres, en especial los de próstata y cerebro. El tratamiento de hipertermia magnética consiste en inyectar directamente nanopartículas magnéticas a un tumor. El paciente es entonces introducido a una máquina que produce un campo magnético alterno provocando que las nanopartículas oscilen y produzcan calor en el interior del tejido tumoral. Cuando la temperatura se eleva por encima de 42º C, las células cancerosas comienzan a morir. Se ha demostrado que este proceso reduce el tamaño de los tumores, pero aún se desconoce cuál es el mecanismo biológico concreto. También se desconoce cuál sería la dosis o la duración adecuadas.

a) Esquema de un tratamiento de hipertermia magnética in vivo con un ratón. Las nanopartículas magnéticas son directamente inyectadas en el tumor del ratón y a continuación se aplica un campo magnético alterno.  b) Ratones sin pelo xenoinjertados con células tumorales (U87MG) antes del tratamiento (fila superior, círculo de puntos) y 18 días después del tratamiento (fila inferior) con el ratón control sin tratamiento, hipertermia con nanopartículas de CoFe2O4@MnFe2O4 , hipertermia con Feridex (nanopartícula convencional) y doxorubicina (quimioterápico), respectivamente. Las mismas cantidades (75 µg) de nanopartículas y doxorrubicina se inyectaron en el tumor (volumen del tumor, 100 mm3, n = 3).
Fuente: JH Lee, J Jang, J Choi, SH Moon, S Noh, J Kim "Exchange-coupled magnetic nanoparticles for efficient heat induction", Nature Nanotechnology Letter, 2011.

En los años 50 del siglo pasado ya se observó en radiología intervencionista cierta radiosensibilidad en presencia de agentes de contraste (yodo) durante los cateterismos. En los años 80 el brasileño Renato Santos Mello estudió como la concentración de yodo aumentaba la dosis de radiación absorbida a partir de fuentes de rayos X o fotones gamma de baja energía. Hace pocos años distintos científicos han usado las nanopartículas para investigar este mismo efecto de intensificación de la dosis de radiación.

Estos gráficos pretenden ilustrar los mecanismos de interacción de los rayos-X con las nanopartículas de alto número atómico Z (Izquierda) y deposición de la energía en la escala de las nanopartículas de oro bajo la irradiación de rayos-X (Derecha). Tres efectos se combinan en este fenómeno: la absorción local de rayos-X por las nanoestructuras (efecto fotoeléctico), la liberación de electrones de baja energía (electrones Auger) desde las nanopartículas, y la deposición de energía en el agua en forma de radicales y electrones. No obstante, hay otros mecanismos bioquímicos muy relevantes debidos a estas nanopartículas metálicas que todavía están en fase de estudio e investigación con el fin de explicar la gran potenciación de la respuesta biológica a las dosis de radiación en su presencia.

Fuentes: Deep Kwatra, Anand Venugopal, Shrikant Anant "Nanoparticles in radiation therapy: a summary of various approaches to enhance radiosensitization in cancer", Translational Cancer Research, 2013 y Carter, J. D.; Cheng, N. N.; Qu, Y.; Suarez, G. D.; Guo, T. "Nanoscale Energy Deposition by X-ray Absorbing Nanostructures", The Journal Physical Chemistry Letters 2007.

Uno de los experimentos pioneros en este campo fue llevado a cabo por el equipo del profesor  Hainfeld en al año 2004, en el cual inyectaron nanopartículas de oro en tumores subcutáneos en ratones en distintas concentraciones para estudiar su efecto en la irradiación posterior de 30Gy con rayos-X de 250 kVp.

La vascularización de los tumores y aumento de la permeabilidad en la vasculatura debido a la angiogénesis ofrece un mecanismo natural para la acumulación de nanopartículas de oro de tamaños específicos. En un tumor cargado específicamente con oro, la dosis de radiación se incrementaría, mejorando el efecto de la radioterapia. Fuente: Nanoprobes, Inc. Tal como muestran los siguientes gráficos, se observó un aumento espectacular de la supervivencia en un factor 4 en presencia de nanopartículas de oro de 2nm de diámetro en concentraciones de 2,7 mg/ml. Los procesos detrás de este aumento de muerte celular son complejos y todavía no hay una explicación clara de los resultados observados experimentalmente. Volumen tumoral medio (Figura 1) y supervivencia de los ratones (Figura 2) tras varios tratamientos de tumores EMT-6 subcutáneos. Nota: la vida media de estos ratones de laboratorio es de poco más de un año, de ahí la escala de la Figura 2. Fuente: Hainfeld et al. “ The use of gold nanoparticles to enhance radiotherapy in mice”,  Phys. Med. Biol. 2004.

Recientemente esta propiedad de intensificar el daño producido por la radioterapia en el tejido tumoral ha despertado gran interés en la comunidad científica, pues podría abrir una puerta en el tratamiento de tumores especialmente radiorresistentes como los glioblatomas.

Futuro

Actualmente, una cantidad creciente de productos terapéuticos fabricados a base de nanopartículas se encuentran en estudio clínico, varios de los cuales han sido ya introducidos en el mercado y es muy probable que esta tendencia siga en aumento, debido a que las nanopartículas permiten la implementación de medidas terapéuticas de manera más eficaz, pues son herramientas con gran bioafinidad, versatilidad, baja toxicidad, con menos posibilidades de provocar efectos secundarios y a un menor costo.
Por otra parte, aunque la nanotecnología es un campo muy prometedor, no se puede olvidar los numerosos problemas y desafíos que representa su utilización. El cuerpo humano no absorbe bien estos metales, por tanto sus compuestos pueden ser tóxicos. Hasta el 50% de pacientes con artrosis tratados con medicamentos que contenían oro han sufrido daños hepáticos y renales, si bien es cierto que con concentraciones en varios órdenes de magnitud mayores a las usadas con nanopartículas. En el ámbito biomédico, un abanico importante de cuestiones relativas con el procesamiento y reproducibilidad de las nanopartículas así como aspectos relacionados con la biocompatibilidad, respuesta inmune o seguridad a largo plazo deben ser también consideradas. En cualquier caso, la necesidad de ofrecer a la sociedad una terapéutica cada vez más eficaz y con menores riesgos permite augurar a la nanomedicina un futuro brillante.

El Dr. Hainfeld es profesor en la Universidad Stony Brook y en el Laboratorio Nacional Brookhaven (Nueva York, además de presidente de la compañía Nanoprobes Inc. (la cual fundó en 1990). Se graduó en Ingeniería Eléctrica en la Universidad de Princeton, doctorándose más tarde en Bioquímica en la Universidad de Texas en Austin y siguiendo con su investigación post-doctoral en el campo de la Biofísica/Biología en la Universidad de Chicago. En 1976 se incorporó al Departamento de Biología del Laboratorio Nacional de Brookhaven, donde trabajó en el Scanning Transmission Electron Microscope (STEM Facility) hasta el 2009. Sus investigaciones actuales se centran en el uso de nanopartículas de oro magnéticas para el tratamiento del cáncer, los usos de nanopartículas metálicas como medios de contraste en radiodiagnóstico con rayos-X y resonancia magnética, y el desarrollo de nuevos marcadores para microscopía electrónica. Ha sido ganador entre otros del premio Röntgen Prize del Instituto Británico de Radiología en 2011.

Referencias:

• Nanoprobes, Inc.
• Revista Ciencia y Desarrollo enero-febrero 2014
• Yolanda Prezado, Laboratoire Imagerie et Modelisation pour la Neurobiologie et la Cancérologie (IMNC)-CNRS, ponencia "Nanopartículas y Radioterapia" en el III Congreso SEFM-SEPR 2013
• Nanotecnología | Investigación en Galicia, artículo El Mundo, abril 2012
• Científicos de la USC mejoran una técnica contra el cáncer, artículo El Correo Gallego, abril 2013

OXIGENOTERAPIA (guía básica)

Valores normales de los gases en sangre:

Arterial: 

Pa O₂: 95 mm Hg 5mm Hg  

Pa CO₂: 40 mm Hg 2mm Hg 

CO₃H: 24mEq/l

Ph: 7,40 (+- 0,02)

Venosa: 

 P O₂: 30-40 mm.Hg

P CO₂: 35-45 mm Hg 2 

Ph 7,30-7,35mm Hg

Los valores arteriales son mucho más demostrativos y seguros que los venosos. Actualmente los oximetros de dedo y oreja son muy eficaces y analizando este parámetro con frecuencia evitaremos muchas punciones.

Cuando las cifras de Pa O₂ son menores de 80 mm de Hg., se habla de Hipoxemia con mala percusión de Oxigeno y se precisa Oxigeno a presión positiva. Si la PO₂ baja de 60 mm de Hg., se considerará la intubación del paciente y ventilación mecánica.

La fluctuación de la Pa CO_2, refleja muy fielmente la Ventilación Alveolar. Una vez iniciada la Oxigenoterapia en casos graves a los 30 minutos debe repetirse el estudio de gases en sangre.

La Hipoxemia, se caracteriza por: taquipnea (mas de 15 respiraciones/min.) taquicardia(mas de 85 latidos/min.) sudoración y cianosis acra. Si el numero de respiraciones supera las 35/min. nos encontramos con una situación muy grave.

Las causas fundamentales de la hipoxemia pueden ser: Shock (oligoemico, cardiogenico, obstructivo, TEP, etc.).EPOC agudizada. Restricción pulmonar ( tumor, derrame pleural, neumotorax a tensión). Asma. Enfermedades alveolares (ateletaxia, neumonía, edema de pulmón,Fibrosis pulmonar). Cortocircuitos.

SITUACIONES DONDE LA PO₂ BAJA SI ES CORREGIBLE CON O₂:

1. Enfermedad de las vías respiratorias ( asma y EPOC)
2. Enfermedad pulmonar intersticial ( inhalación de gases, amianto, quimioterapia, radiaciones, neumonía por aspiración, sarcoidosis)
3. Enfermedad alveolar ( síndrome obesidad/hipoventilación, apnea del sueño, alteraciones nueromusculares)
4. Enfermedad vascular pulmonar ( TEP)

SITUACIONES DONDE LA PO₂ BAJA NO ES CORREGIBLE CON O₂:

1. Colapso alveolar ( ateletasia)
2. Ocupación de los alveolos ( neumonía, edema pulmonar)
3. Cortocircuito intracardiaco
4. Cortocircuitos vasculares intrapulmonares.

El aire que inspiramos está compuesto por: 79% de Nitrógeno, 20,9% Oxigeno y el resto son otros gases.

El volumen corriente (TV) es de 500 ml. en cada inspiración, que multiplicado por 15 inspiraciones da un volumen/min. de 7,5 litros; descontando 2,5 de espacio muerto el volumen minuto en una persona de 1,7 mt. 65kg. y a nivel del mar es de 5litros/min.

Tanto en la insuficiencia crónica como en la insuficiencia aguda, al administrar oxigeno debemos de tener objetivos moderados para no producir depresión del centro respiratorio, intentando sacar al paciente de las zonas peligrosas de PO₂.

El oxigeno siempre se administra mezclado con aire, en las concentraciones y flujo que a continuación se explica:

En la Insuficiencia Respiratoria Crónica, se utilizarán lentillas nasales o marcarilla simple.

Las gafas nasales son menos seguras en cuanto al Flujo de Oxigeno Inhalado(FIO₂ ). El caudal de 1 litro produce FIO₂ de 24%, 2 litros 28 %, 3 litros 32%, 4 litros 36 % y 5 litros 40 %. El flujo estándar es de 3 a 4 litros.

Con la mascarilla simple se usarán caudales mayores de 5 a 6 litros, obteniendo FIO₂

De 40 a 50 %, evitando así que en la mascarilla quede CO₂ que sería reinhalado.

En los casos de Insuficiencia Respiratoria Aguda, se usaran mascarillas simples o mejor las basadas en el efecto Venturi, que con flujos de 3 litros obtienen FIO₂ de 24%, 6 litros 28%, 9 litros 35% y 12 litros 40%. Este tipo de mascarillas son mas eficaces y constantes que las marcarillas simples. El flujo estándar es de 3 a 4 litros.

Actualmente se están utilizando equipos CPAP (Presión Positiva Continua en Vía Aérea) que han sido ensayados en el síndrome de Apnea del Sueño

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Los frascos lavadores estarán ocupados en ¾ de su volumen con agua destilada estéril.

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El Oxigeno no es un gas inflamable, pero favorece que ardan otras materias y por lo tanto debe de estar alejado de material combustible.

Nunca se utilizarán grasas ni aceites para manipular los grifos, pues esto si puede producir explosión.

Abrir los grifos lentamente

Evitar los golpes y poner las botellas al sol o cerca de fuentes de calor.

Os dejo el siguiente enlace a un blog de enfermería donde se detallan los distintos medios técnicos disponibles para realizar oxigenoterapia.